Red Dead Redemption 2 ist die epische Geschichte des Gesetzlosen Arthur Morgan und der berüchtigten Van-der-Linde-Bande, die zu Beginn des modernen Zeitalters quer durch Amerika auf der Flucht ist.

Amerika, 1899. Das Ende der Wildwest-Ära hat begonnen, während Gesetzeshüter die letzten verbliebenen Gesetzlosenbanden jagen. Wer sich nicht ergibt oder zugrunde geht, wird getötet. Nachdem ein Raubüberfall in der Westernstadt Blackwater katastrophal schiefläuft, sind Arthur Morgan und die Van-der-Linde-Bande zur Flucht gezwungen. Während Bundesagenten und die besten Kopfgeldjäger des Landes ihnen dicht auf den Fersen sind, muss die Bande sich raubend, stehlend und kämpfend ihren Weg durch das raue Kernland Amerikas bahnen, um zu überleben. Als sich vertiefende interne Spannungen drohen, die Bande auseinanderzureißen, muss Arthur sich zwischen seinen eigenen Idealen und der Loyalität zu der Bande entscheiden, die ihn großgezogen hat.